共病惊恐障碍可增加抗抑郁治疗的不良反应 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了台州市第二人民医院 齐文耀副主任医师，针对一项探讨共病焦虑障碍与抗抑郁药治疗不良反应风险相关性的研究进行点评。
除疗效外，抗抑郁药不良反应也可影响治疗的成败。然而，哪些抑郁患者在使用抗抑郁药时会出现不良反应，以及可能出现何种不良反应，预测难度仍很大。人们已经发现，共病焦虑障碍可预测抗抑郁药治疗期间的副作用，以及更差的治疗转归；其中，惊恐障碍备受关注。
一项针对既往研究数据的二次分析中，研究者探讨了以下课题：相比于未共病惊恐障碍的抑郁患者，共病患者在使用抗抑郁药时是否更容易出现不良反应，以及更显著的药物不良反应是否会导致更差的治疗转归。研究纳入了2002-2006年间808名抑郁患者的临床资料，包括每两周一次、针对抑郁症状及特定副作用的评估，观测时长为12周。为确定这一潜在效应为惊恐障碍所特有，研究者还对另外两种焦虑障碍——社交恐怖症和广泛性焦虑障碍（GAD）进行了探讨。研究在线发表于J Clin Psychiatry。
研究共纳入808名慢性抑郁患者，基于预设流程进行抗抑郁治疗（包括艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮、文拉法辛、米氮平和碳酸锂），随访12周，每2周对抑郁症状（根据汉密尔顿抑郁量表）和不良反应（特定不良反应和若干不良反应负担指标）进行评估。
其中，抑郁症状使用24条目汉密尔顿抑郁量表（HDRS）进行评估，不良反应评估工具包括患者自评副作用问卷（PRISE）和副作用频率、强度及负担评定量表（FIBSER）。PRISE评估了8个生物学维度（胃肠道、心血管、皮肤、神经、眼/耳、泌尿生殖、睡眠及性功能）的26种副作用；FIBSER由Rush等针对STAR*D研究研发，包括三个问题，采用Likert7分制，分别从总体上评估了副作用的频率、强度及损害，信效度理想。
808名受试者的平均年龄为44.16（SD 12.41）岁，女性占55.9%，未完全缓解的抑郁症状持续≥2年；85人（10.5%）罹患惊恐障碍，123人（15.2%）罹患社交恐怖症，85人（10.5%）罹患GAD。39人罹患多种焦虑障碍。主要结果如下：
副作用
▲ 相比于未共病惊恐障碍者，共病者存在八个维度中至少一个维度副作用的比例更高（95.3% vs 86.3%, OR = 1.79 [95% CI, 1.08–3.00]）；
▲ 共病惊恐障碍者更容易出现胃肠道（OR = 1.6 [95% CI, 1.0–2.6]）、心脏（OR = 1.8 [95% CI, 1.1–3.1）、神经系统（OR = 2.6 [95% CI, 1.6–4.2]）及泌尿生殖道副作用（OR = 3.0 [95% CI, 1.7–5.3]）。
▲ 社交恐怖症和GAD患者中未发现上述效应。
表1 伴或不伴各种焦虑障碍时发生各类副作用的Logistic回归ORs（95%CI）
与治疗转归的相关性
▲ 共病惊恐障碍参与介导了抗抑郁药副作用频率/严重度与抑郁症状转归的相关性——副作用频率、严重度及损害程度升高与抑郁症状加重的相关性在共病惊恐障碍患者中更为强烈。
▲ 社交恐怖症和GAD患者中未发现上述效应。
结果显示，调整基线抑郁严重度后，共病惊恐障碍的抑郁患者发生特定抗抑郁药副作用的比例更高，提示这些副作用并非单纯由于抑郁更严重。另外，上述效应并未出现在另外两种焦虑障碍中，这一结果进一步强调了焦虑障碍的异质性。先前已有研究发现，GAD和社交恐怖症更容易发生在抑郁症之前，而惊恐障碍则更容易发生在抑郁症之后。
惊恐障碍可预测胃肠道症状、心脏、神经及泌尿生殖副作用的发生，而非皮肤、眼/耳、性功能等，这一模式可能反映出惊恐障碍与较强的内感性知觉相关；换言之，惊恐障碍患者更容易体察到抗抑郁药治疗期间的身体变化。例如多项研究显示，相比于对照或其他焦虑障碍患者，惊恐障碍患者对自身心脏状况（如心率）的觉察程度更高。另一种可能的解释是，惊恐障碍患者具有更高的焦虑敏感性，进而可能将一些现象归因为副作用。
综上，本项研究提示，慢性抑郁患者共病惊恐障碍报告抗抑郁药副作用的可能性更高，尤其是胃肠道、心脏、神经及泌尿生殖系统副作用；针对这些患者，副作用与抑郁症状转归的相关性更强。上述效应并未见于社交恐怖及广泛性焦虑障碍患者。面对此类患者，临床医师应详细排查副作用，用药时也应谨慎小心，以尽可能降低副作用对患者主观体验及治疗转归的影响。
文献索引：Shankman S A , Gorka S M , Katz A C , et al. Side Effects to Antidepressant Treatment in Patients With Depression and Comorbid Panic Disorder.[J]. Journal of Clinical Psychiatry, 2017, 78(4):433.
本项研究表明，共病惊恐障碍的抑郁症患者比没有共病惊恐障碍的抑郁症个体发生抗抑郁药不良反应的风险更高，这一结果为临床医生早期识别、及时干预、甚至提前预判抗抑郁药物不良反应的发生提供了一定的临床指导。
从认知行为治疗的角度来看，共病惊恐障碍的抑郁症患者对药物不良反应存在歪曲认知：认为服药一定会发生不良反应；不良反应对身体影响很大；不良反应会导致严重的后果等等。服药前，他们会反复咨询医生药物有哪些副作用，什么时候出现，出现的症状表现等。他们会详细查看药物说明书，或者网上搜索自己所担心的问题，出现「对号入座」的自动思维，甚至上网专注于负面信息的搜索。
如此这般，患者情绪就会变得更加焦虑不安，担心药物不良反应的发生。为了寻求安全，患者在行为上更加不停地上网搜索或咨询，躯体上不停地去刻意感受机体的不适感，增强了机体内的感受意识。一旦陷入这样的恶性循环，由于情绪本身会以躯体不适的形式来表达，所以，医生很难鉴别躯体化症状与真正的药物不良反应。
临床上，我也发现共病惊恐障碍的抑郁症个体很容易而且很快就出现药物不良反应。一般在服药后一天内，甚至服药后立即就出现，以胃肠道反应、心慌和头晕不适等症状最为常见。一旦发生不良反应，患者就会陷入预期焦虑，服药前就开始担心出现药物不良反应，从而对服某个药出现恐惧心理，拒绝服用，甚至中断药物治疗。这种情况下，医生再去解释劝说收效甚微。
该研究指出共病惊恐障碍比没有共病惊恐障碍的抑郁症个体更容易发生药物不良反应，这能让我们临床医生提前识别药物不良反应的出现，甚至提前预判，从而在服药前提前干预，在服药过程中跟踪干预；同时，进行认知行为治疗可能降低此类患者的不良反应发生率。
当然，我们也不能把所有药物不良反应的发生都归因于个体的感受性，需要医生慎重识别，及时适当地应对，以提高抗抑郁药物服用的依从性和安全性。
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